Meerdere pharmatechbedrijven als Prosensa en Synthon staan te trappelen om het succes van het Leidse biotechbedrijf Crucell te herhalen. Johnson & Johnson betaalde er vorig jaar 1,75 miljard dollar voor. Wie lost de belofte als eerste in?
Hans Schikan wil van zijn biotechbedrijf Prosensa dolgraag een wereldspeler maken. Daarvoor timmert hij behoorlijk aan de weg. Het Leidse bedrijf, dat geneesmiddelen tegen de zeldzame spierziekte Duchenne ontwikkelt, heeft onder zijn leiding bijvoorbeeld een deal gesloten met het grote GlaxoSmithKline (GSK), een overeenkomst die in het ideale geval alleen al aan zogeheten ‘mijlpaalbetalingen’ 680 miljoen dollar oplevert. Licenties en royalties uit verkopen van GSK zitten daar nog niet eens bij.
Eerder dit jaar haalde Prosensa ook nog eens 23 miljoen euro aan investering op, onder andere bij NEA (New Enterprise Associates), naar eigen zeggen de grootste durfkapitalist ter wereld. Prosensa’s doel? “We willen deels kunnen evenaren wat Genzyme, een van de grootste biotechbedrijven ter wereld, heeft bereikt”, zegt Schikan, zonder blikken of blozen.
Belofte
Mooie, ambitieuze woorden. Maar op dit moment is Prosensa nog steeds niet veel meer dan een belofte. “We zijn in 2002 begonnen en voor de ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel staat gemiddeld 12 tot 15 jaar”, zegt Schikan. “Dus reken maar uit wanneer ons eerste product op zijn vroegst op de markt zou kunnen komen. Het vergt een lange adem, maar elke week boeken we weer wat vooruitgang.” Wat Prosensa zijn investeerders momenteel te bieden heeft, is één groot pakket hoop en verwachting, met een uitkomst die heel rijk kan zijn, maar tegelijk ook heel onzeker is.
Dat weet ook iemand als Rein Strijker maar al te goed. De ceo van DNage zag zijn bedrijf, dat werkt aan technologie om DNA-schade te repareren, in 2006 overgenomen worden door zijn voormalig werkgever, farmareus Pharming. Succes bleef echter uit. Pharming besloot in 2010 het bedrijf weer af te stoten, om zich te kunnen richten op andere producten én omdat er geen geld meer was om de DNage-medicijnen enkele stapjes verder te brengen. Strijker: “We wilden een nieuw geneesmiddel ontwikkelen voor patiënten die snel verouderen, maar dat bleek financieel een te grote stap.”
Mastodonten
Terwijl de medicijnbelofte van DNage inmiddels in rook is opgegaan, hopen nieuwe Nederlandse ontwikkelaars als Prosensa nog steeds the next big thing te worden. Uiteraard met als eerste doel om patiënten te genezen, maar als nevendoel toch op zijn minst ook om net zo succesvol worden als Crucell.
De kansen van deze relatief kleine ontwikkelaars liggen vooral in de hulpeloosheid van grote farmabedrijven. Die zogenoemde Big Pharma’s hebben te maken met aflopende patenten op hun succesmedicijnen en zoeken naarstig naar nieuwe knallers. Zulke prijsnummers hopen ze te vinden tussen die kleine biotechpareltjes, zegt Stijn Vanacker, analist global healthcare bij Robeco.
Vanacker: “Als de mastodonten uit de industrie aantrekkelijke groeicijfers willen tonen, hebben ze meerdere nieuwe blockbusters per jaar nodig. Dat geeft druk op deze bedrijven. Zij zoeken dus allemaal naar interessante nieuwkomers.”
De meeste nieuwkomers richten zich op niches: zeldzame ziektes die vragen om specifieke, gerichte geneesmiddelen. “Daar is de medische noodzaak het hoogst”, zegt Schikan. “En als je daarin succesvol bent, is de kans ook het grootst dat je waarde creëert voor patiënten en aandeelhouders.”
Marcel Zwaal, chief business officer en Ada Kruisbeek, ceo van DCPrime: "Je moet meteen internationaal denken, anders kun je geen business bouwen."
Internationaal denken
Ook de farmareuzen hebben dit door. Zij accepteren daarom dat vijf keer een medicijn voor een kleine groep mensen net zoveel omzet oplevert als één algemene blockbuster. Op hun beurt beseffen de Nederlandse biotechbedrijfjes maar al te goed dat de grote jongens zoekend zijn. “Mijn businessmodel kan niet zonder Big Pharma”, zegt Willem van Weperen zelfs. Van Weperen is ceo van to-BBB, een bedrijf dat zich specialiseert in technologie waarmee medicijnen makkelijk in de hersens van patiënten gebracht kunnen worden. “Zoals de tijdlijn nu is, kunnen we in 2017 ons eerste product op de markt brengen, maar het is te duur om alles zelf te doen. Wij partneren dus bij voorkeur zo snel mogelijk.”
Ook het Amsterdamse DCPrime, dat werkt aan een vaccin tegen terugkerende kanker, vestigt de hoop op samenwerkingen, vertelt chief business officer Marcel Zwaal. “Elke stap die we zetten, maakt het makkelijker een deal te maken met Big Pharma. Je moet dus meteen internationaal denken, anders kun je geen business bouwen.” DCPrime ontwikkelt technologie waarmee op industriële schaal vaccins te produceren zijn gebaseerd op zogeheten dendritische cellijnen, die momenteel alleen als maatwerk beschikbaar zijn. “Die maatwerkoplossingen zijn moeilijk te maken en veel te duur”, legt ceo en oprichtster Ada Kruisbeek uit. “Daarom denken we dat onze technologie een kans van slagen heeft.”
Duchenne-medicatie
Een deal met een Big Pharma-partij omvat meestal een licentiemodel, waarbij kleine, kansrijke biotechbedrijfjes als een soort externe r&d-afdeling worden ingeschakeld. Zo heeft GSK een licentie op één potentieel Duchenne-medicijn van Prosensa en een optie op nog eens drie andere Duchenne-medicijnen, waarbij mijlpaalbetalingen zijn afgesproken als een bepaald punt in het ontwikkeltraject wordt behaald. Tegelijkertijd heeft het Leidse biotechbedrijf zelf de rechten voor een klein Europees afzetgebied behouden voor twee van deze kandidaat geneesmiddelen en ontwikkelt het bedrijf zelfstandig nog eens twee mogelijke Duchenne-medicijnen. “Zo houden we de optie open om zelf door te groeien”, zegt Schikan.
Dat doen de meeste biotechbeloftes, bevestigt Van Weperen van to-BBB. “We kijken naar verschillende scenario’s, want we hebben wel de ambitie om een eigen bedrijf op te bouwen. Ik kan me voorstellen dat we met de inkomsten van goede deals uiteindelijk ook zelfstandig producten kunnen ontwikkelen.” Daarmee komen we bij een lastig punt in dit verhaal. De meeste biotechbedrijfjes hebben namelijk helemaal geen inkomsten. Vandaag niet, morgen niet, en waarschijnlijk overmorgen nog steeds niet. “Alles in de medische biotechnologie is front loaded”, zegt Zwaal. “Je hebt eerst een flinke investering nodig voor je de eerste stappen kunt zetten.”
Dat is een groot verschil met de startups uit die andere beloftevolle industrie: die rond het (mobiele) internet. Daar kan iedereen vanaf zijn zolderkamer een mobiele applicatie op de markt brengen zonder veel voorinvesteringen. Instagram bijvoorbeeld, dat in april voor een miljard dollar door Facebook werd gekocht, is ook nog een belofte. Ook dat bedrijf draait immers nog geen dollar omzet op zijn fotoapplicatie. Toch is er een essentieel verschil: Instagram heeft al een product op de markt, met een gebruikersgroep van zo’n 30 miljoen mensen. Zover zijn Prosensa, to-BBB en DCPrime nog lang niet. Kruisbeek: “We praten hier over miljoenen, voordat het echt van start gaat.”
Geld wegspoelen
Waarom duurt het zo lang om een nieuw geneesmiddel op de markt te brengen? Een medicijn maken is veel trial and error natuurlijk, zegt Zwaal bijvoorbeeld. Maar er is meer. Zo is er allereerst de strenge regelgeving vanuit de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en de European Medicines Agency (EMA). De periode tussen eerste tests en uiteindelijke goedkeuring van een nieuw geneesmiddel kan al snel meer dan 10 jaar omvatten, waarbij de uitkomst continu onzeker blijft. Zo kreeg het Nederlandse AMT recentelijk wederom géén goedkeuring van het EMA voor een ontwikkelde gentherapie. Au.
Een tweede moeilijkheid is dat een nieuwe therapie moet passen in de strategie van zorgverzekeraars en ziekenhuizen. “Zij moeten de therapie uiteindelijk betalen”, zegt Kees Recourt, investment manager bij Mibiton en adviseur van biotechbedrijven. “Maar of dat gebeurt, varieert per land. Daarnaast kan ook de visie van een verzekeraar over 5 jaar alweer zijn veranderd.”
Borstkankertest
Het Amsterdamse Agendia kwam daar in 2010 achter, toen het te horen kreeg dat het Nederlandse College voor Zorgverzekeraars (CVZ) hun borstkankertest niet in het basispakket van de ziektekostenverzekering opneemt, omdat deze niet zou aansluiten bij de bestaande behandelmethodes. Gevolg: de Nederlandse markt blijft voor Agendia’s product gesloten. In het ergste geval zorgen de twee drempels er dus voor dat miljoenen euro’s aan investeringen door de wc gespoeld kunnen worden. En dat geld is in deze tijden sowieso niet makkelijk voorradig, zegt Zwaal. “Het financiële systeem zit op slot. De overheid doet niets en bij durfinvesteerders komen we moeilijk aan geld, want zij willen pas instappen op een bepaald moment, bij een bepaald risico.”
Zelf klaagt hij niet, met “de steun door dik en dun” van venture capital-investeerder Thuja Capital. Maar hij mag dan ook van geluk spreken. In de Verenigde Staten besteden durfinvesteerders steeds minder aan biotechbedrijven. In 2009 ging nog 18,1 procent van hun geld naar de biotechs, een jaar later was dat gedaald naar 12,2 procent. De zogenoemde Web 2.0-startups gingen er in dezelfde periode juist sterk op vooruit, van 10,3 tot 18,4 procent van het totaal beschikbare vc-kapitaal, zo blijkt uit een rapport van Ernst & Young. Vandaar dat NEA’s recente investering in Prosensa ook zo bijzonder is, zegt diens ceo Schikan. Een beursgang dan maar? Ook dat is lastig “op dit moment”, zegt Van Weperen. Hij komt daarom vorig jaar onder meer uit bij zogenoemde business angels. “Al zie ik wel dat financiering momenteel steeds makkelijker gaat, nu we verder zijn in de ontwikkeling. Daardoor is ons risicoprofiel kleiner geworden.”
Rudy Mareel, ceo geneesmiddelproducent Synthon: "Wij hebben door de overname van Organon veel hooggekwalificeerde mensen kunnen aannemen."
Stapje hoger
Een bedrijf dat een totaal andere strategie hanteert dan de (nog) relatief kleine biobeloftes Prosensa, DCPrime en to-BBB is Synthon, dat al meer dan 20 jaar aan de weg timmert als geneesmiddelenproducent. Het Nijmeegse bedrijf, actief in 11 landen en in 2011 goed voor een omzet van 260 miljoen euro, heeft zich in die periode gespecialiseerd in de productie en vermarkting van generieke medicijnen, geneesmiddelen die hun succes hebben bewezen én waarvan de patenten zijn verlopen. Deze geneesmiddelen zijn gebaseerd op kleine moleculen, die chemisch exact na te maken zijn. Synthon kan ze daardoor één op één kopiëren en als merkloos product tegen een flink lagere prijs verkopen. “Sinds 2007 mikken we ook een paar stapjes hoger”, vertelt ceo Rudy Mareel.
Het eerstvolgende stapje is bijvoorbeeld de ontwikkeling van een biologisch medicijn dat precies hetzelfde doet als een bestaand medicijn, maar omdat het biologisch is niet voor 100 procent uit dezelfde bestanddelen bestaat, een zogenoemde biosimilar. Zo maakte Synthon in maart bekend dat haar eigen variant van borstkankermedicijn trastuzumab door de eerste klinische testfase is gekomen. Mareel: “Het doet hetzelfde als een geneesmiddel van Genentech, maar is niet generiek aan dat medicijn. Wij kunnen hierdoor een nieuw product van gelijkwaardige kwaliteit tegen een voor de patiënt betere prijs verkopen.”
Tumordodende mechanismen
Daar blijft het niet bij als het aan Mareel ligt, want Synthon werkt ook al aan de overtreffende stap: het helemaal zelf ontwikkelen van nieuwe biofarmaceutische geneesmiddelen. Daarvoor richtte het niet alleen een aparte bedrijfstak op, maar kocht het ook biotechbedrijf Syntarga, goed voor kennis en technologie op het gebied van tumordodende mechanismen. Ook Organons overname was indirect goed voor Synthon, aldus Mareel. “Dat was een spijtige zaak, niet goed voor Nederland, maar wij hebben daardoor veel hooggekwalificeerde mensen kunnen aannemen.”
Synthon investeert daarnaast ook flink in nieuwe faciliteiten. Zo ging in mei 2011 een nieuw laboratorium open, waar 130 onderzoekers aan de slag gingen, en maakte Synthon eerder dit jaar bekend nóg een fabriek te willen bouwen. “Hiermee zetten we de stap naar de productie van nieuwe biofarmaceutische medicijnen”, zegt Mareel. “Ter illustratie: voor een generiek medicijn heb je een investering van 2 tot 4 miljoen euro nodig, voor een gelijkwaardige versie van een biologisch medicijn kom je op 80 miljoen euro en voor een totaal nieuw medicijn heb je nog veel meer geld nodig.” Hoeveel? Onderzoekers houden het op een bedrag van gemiddeld 800 tot 1.000 miljoen euro, bij een ontwikkelduur van 12 jaar. In tegenstelling tot de kleinere biobeloftes kan Synthon dit geld zelf ophoesten, aldus Mareel: “Wij hebben een solide basis waarmee we cashflow genereren. De winst kunnen we gebruiken om onze innovatieve projecten te financieren.”
Rein Strijker (ceo DNage) en Hans Schikan (ceo Prosensa): "Het vergt een lange adem, maar elke week boeken we weer wat vooruitgang."
Onzekere belofte
Toch is de tak van het Nijmeegse bedrijf dat zich richt op nieuwe biologische en chemische entiteiten op dit moment net zo’n onzekere belofte als de projecten van de kleinere biotechbedrijven. Ook Synthons nieuwe geneesmiddelen moeten het volledige klinische onderzoekstraject doorlopen en zullen dus minstens 10 jaar op zich laten wachten. Dat lange traject zorgt ervoor dat de meeste medische biotechbedrijven graag wat slagen om de arm houden over hun success rate. Zo zegt Schikan over de kansen van Prosensa: “Veel kleine bedrijven zullen sneuvelen, slechts een paar zullen de nieuwe Organon worden. Ik zeg niet dat wij dat zullen zijn, want er is nog een lange weg te gaan. Alles loopt op rolletjes, maar pas als ons eerste product op grote schaal op de markt komt, zijn we er echt.”
Met andere woorden: nog even geduld, aub. Dat is een uitspraak die Rein Strijker niet meer hoeft te gebruiken. Hij heeft sinds dit jaar wél een product op de markt. Na het Pharming-drama besloot hij zijn koers te verleggen naar de industrie van voedingssupplementen. Daarbij is de onderliggende DNA-technologie hetzelfde – nog steeds richt Strijker zich op het afremmen van veroudering, maar een voedingssupplement heeft geen jarenlang traject van goedkeuring en testen nodig.
Eerste doosje
Daardoor is er minder risico en een snellere terugverdientijd. “Ik heb alle elementen uit DNage die te maken hadden met de ontwikkeling van dit soort supplementen in een nieuw bedrijf ondergebracht, dat nog steeds DNage heet”, vertelt Strijker. In het eerste kwartaal van 2012 draaide hij met dat bedrijf zijn eerste omzet. “Dat eerste doosje versturen, dat was wel een feestje. Ik heb 20 jaar in de life sciences gewerkt en ben al die tijd alleen maar bezig geweest met de ontwikkeling van medicijnen. Dan is het wel een mooi moment als je opeens een echt product aan iemand kunt verkopen.”
Waar biotech begint en ophoudt, is moeilijk te zeggen. Het gaat om geneesmiddelen, maar ook om meer dan dat en soms ook om minder dan dat. Sommigen vinden de term achterhaald en spreken liever over de sector Life Sciences and Health, naar een koepelorganisatie, die overigens ook weer net is opgeheven. Inmiddels heet de topsector van het rijk weer gewoon Life Sciences, en die gaat over de volle breedte van farma, biotech en materialen tot diagnostiek, medische technologie en ‘telemedicine’. Dit vakgebied heet ‘rood’, ter onderscheiding van topsectoren agro-food en tuinbouw (beide ‘groen’) en chemie (‘wit’).
Lees ook de volledige interviews op ons innovatieplatform SYNC:
Hans Schikan (Prosensa)
Rein Strijker (DNage)
Willem van Weperen (to-BBB)
Marcel Zwaal en Ada Kruisbeek (DCPrime)
Rudy Mareel (Synthon)
